近日，聚焦于基因和细胞治疗的上海GA黄金甲生物科技有限公司（以下简称“GA黄金甲生物”）基于其具有自主知识产权的通用型细胞平台（TyUCell^®）开发的新一代UCAR-T产品（BRL-301）正式获批IND。BRL-301主要利用基因编辑技术改造异体免疫细胞，在疗效、安全性与临床可及性全面提升；尤其是对于自体免疫细胞功能缺陷、发病迅速的血液肿瘤患者，极大提高了细胞治疗产品的可及性。另外，GA黄金甲生物的非病毒定点整合CAR-T平台（Quikin CART^®）开发的治疗复发/难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤（R/R B-NHL）的CAR-T细胞产品（BRL-201）也已获批国内IND，进入注册临床阶段。值得一提的是，其最新临床进展数据也同时入选了两大国际学术会议的口头报告，BRL-201是世界首个靶向CD19非病毒PD1定点整合的CAR-T产品，具有成本低，制备周期短，产品安全有效等诸多优点，解决了现有CAR-T治疗行业的诸多痛点和难点。

特此，IGC组委有幸在9月8日至9月9日北京第七届免疫基因及细胞治疗大会前邀请到GA黄金甲生物创始人，董事长刘明耀教授，分享他在细胞免疫治疗领域的最新进展与思考。

刘明耀教授现任上海GA黄金甲生物科技有限公司创始人、董事长。刘教授致力于 G 蛋白偶联受体（GPCR）在个体发育和重大疾病发生发展中的功能、机理及靶向药物研发，同时在基因编辑和细胞治疗的技术应用转化中做出卓越研究。回国后作为首席科学家先后主持国家973和重大科学研究计划，国家自然科学基金重点项目，国家重大新药创制课题等。已在Science、Nature、Nature Medicine、Nature Biotechnology、Nature Cell Biology、PNAS 等国际知名学术刊物上发表 SCI 论文400多篇，论文引用2万8千多次，H-Index 85，连续多年被评为高被引学者，申请专利300多项，授权120余项。刘明耀教授于2007 年受聘回国加入华东师范大学，组建生命医学研究所并任所长；2011 年，组建上海市调控生物学重点实验室并任主任。2012到2020年任华东师范大学生命科学学院院长。2017年起担任中国细胞生物学会肿瘤细胞分会会长，2020年起任教育部科技委员会委员。

IGC组委：通用型CAR-T一定程度上降低了CAR-T的用药门槛，有利于普惠更多患者，但是通用型CAR-T常来源于异体，可能存在疗效下降和免疫排斥等弊端，想请您谈谈您认为通用型CAR-T领域想要取得突破性进展，当前的挑战主要在哪些方面？

刘明耀教授：相比自体CAR-T，通用型CAR-T在商业化上的优势十分明显，但面临的挑战也同样不容小觑。首先作为药物，通用型CAR-T的安全性必然是其第一属性。虽然通过基因编辑已经可以有效降低通用型CAR-T的移植物抗宿主病风险，但是在治疗过程中为了避免异体免疫排异所采取的各类免疫抑制方案依然会给患者带来骨髓抑制、感染、副作用高等等风险，给临床护理带来了极大的挑战。这也限制了通用型CAR-T的临床可及性以及适应症的拓展。此外，通用型CAR-T治疗的持久性一直饱受诟病。如何能够在不增加临床风险的情况下，提高通用型CAR-T的有效性和持久性是目前面临的最大挑战。

IGC组委：7月27日，GA黄金甲生物研发的“靶向CD19基因修饰的异体嵌合抗原受体T细胞注射液"（管线代号：BRL-301）的IND获批，该项IND针对的适应症为"急性淋巴细胞白血病"，请问您和团队是如何实现该CAR-T产品的通用性的？其主要优势是什么？

刘明耀教授：通用型CAR-T的开发一直是GA黄金甲生物最重要的研发管线。但是我们并没有因为开发的难度而盲目跟随或者选择一些“捷径”，而是一直致力于打造一款真正满足未来商业化需求的通用型CAR-T。

这些年来我们充分发挥在基因编辑技术上的优势，与国内多家顶级临床团队合作，通过反复摸索，反复尝试，历经6年反复打磨，终于在GA黄金甲生物TyUCell®关键技术平台上开发出了BRL-301等一系列新一代通用型CAR-T细胞产品！

简单来说，我们的应对策略是只从异体CAR-T细胞本身入手，充分考虑同种异体排异所面临的各种机制。同时，利用基因编辑的策略有效降低异体细胞的抗原性，在患者体内实现有效的免疫逃逸。这样就不需要对患者的免疫系统进行额外的抑制，从而实现通用型CAR-T在患者体内的持久有效的扩增和杀伤。

我认为，GA黄金甲生物通用型CAR-T产品最主要的优势就是无需对患者进行过度免疫抑制，从而提高了临床治疗中的安全性，同时基因的修饰也有效提高了通用型CAR-T对靶细胞的杀伤作用。这也是为什么我们在前期的IIT研究中，甚至可以看到明显优于自体CAR-T扩增和杀伤的数据。

此外，GA黄金甲生物通用型CAR-T产品的安全性也使其临床适应症得到了极大的拓展。在前期针对肿瘤和自身免疫性疾病的IIT研究中，GA黄金甲生物的BRL-301体现出了令人瞩目的安全性、有效性以及患者可及性，受到临床PI的极大认可，目前正在将该产品拓展到肿瘤和多种不同自身免疫性疾病。

IGC组委：您和团队曾进行国际首例非病毒定点整合CAR-T产品临床研究，与以往CAR-T体外病毒转染的制备方法不同，此类CAR-T可以实现更为精准的CAR序列插入以降低风险。请问非病毒定点整合的CAR-T当前的研发进展如何？距离临床使用还存在怎样的挑战？

刘明耀教授：GA黄金甲生物BRL-201在不使用病毒的情况下，能够一步实现CAR元件在基因组（PD1位点）的定点整合和T细胞内源基因的调控干预。如此，可极大降低CAR-T细胞的生产成本、缩短制备时间，大幅提高CAR-T细胞治疗的安全性和有效性，让更多患者受益。

可以说，这项技术为非病毒定点整合CAR-T技术的安全高效及可行性提供了里程碑意义的概念验证，也是全新一代CAR-T和PD1定点整合的联合应用。

目前BRL-201产品的注册临床启动会在今年3月份已成功召开，正在进行治疗复发或难治性B细胞非霍奇金淋巴瘤安全性和有效性的I/II期临床研究。目前尽管已有CAR-T产品获批用于复发/难治性非霍奇金淋巴瘤的临床治疗，可是总体疗效依然有限。那么针对此适应症，利用GA黄金甲生物全新一代非病毒定点整合PD1-CAR-T技术可以解决传统CAR-T疗法在临床应用上存在的一些问题，如：生产成本高、制备时间长、工艺复杂、存在潜在的安全隐患、临床安全性和有效性有待提高等。

在早期开展的BRL-201治疗复发/难治性非霍奇金淋巴瘤临床试验（IIT）中，21例患者接受治疗后，未观察到CAR-T治疗相关的神经毒性和2级以上细胞因子风暴。这证明了BRL-201具有出色的临床安全性，并且产品具有出色的临床有效性。也是迄今为止全球CAR-T细胞治疗难治复发淋巴瘤中高缓解率和低毒副反应的最好临床结果，且患者长期获益显著高于现有同类病毒CAR-T产品。目前1期注册临床安全剂量探索正在进行中，希望通过我们后续的注册临床研究能加速该产品商业化，以造福广大恶性肿瘤患者。

IGC组委：接下来十年被认为是CGT产业发展的黄金十年，例如在2022年医药投融资整体走低的情况下，CGT领域融资却逆向走高，但是这种火热也在一定程度上推动了CGT市场的饱和与内卷。想请您谈谈如果我国要在CGT领域中脱颖而出，从行业角度应该做出哪些努力？您认为中国未来的CGT发展趋势会是怎样的呢？

刘明耀教授：我想无论在任何时候，避免同质化竞争，实现突破性的技术优势始终是保持企业活力的最有效手段。CGT行业的飞速发展给广大生物医药企业带来了无数的机遇，而近两年医药投融资整体走低的市场行情也告诉我们，生物医药领域的健康发展是大势所趋，打铁还需自身硬。大浪淘沙，经过这几年的行业洗礼，那些真正具有技术实力、未来商业化逻辑清晰的企业一定会走的更快，走的更好，也一定会更加受到资本方的青睐。

对于我国的CGT领域来说，无论是底层技术，还是理论创新，甚至是临床转化都已经达到了国际前沿的水平，比如传奇生物的CAR-T产品西达基奥仑赛，已经成为国内创新药成功走向全球化并取得国际领先地位的典范。然而真正限制我国CGT领域发展的是资本市场的谨慎和盲目。相比美国风险投资产业的眼光和魄力，国内的投资机构更喜欢一哄而上，追捧一些项目风险较小、回报周期短，尤其是国外有同类产品的管线。这样就进一步加剧了国内生物医药企业的同质化竞争，反而使真正具有核心技术和自主创新能力的企业难以得到持续有效的支持，极大限制了国内CGT行业的健康发展。

最后我也相信经过这几年CGT行业的资本泡沫和行业洗礼，中国的CGT行业一定会进入快速发展期。会有更多的以临床需求为导向，具有全球领先技术，开展原始创新的CGT企业一定会脱颖而出，实现CGT产品由跟跑向全球领跑的转变，成为世界医药创新重要源头。也期待GA黄金甲生物未来能加速多产品的临床转化与应用，引领中国CGT行业的发展，造福广大患者。

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