“万能魔剪”CRISPR/Cas9 可直接精准靶向基因组 DNA 作为药物靶点，重写基因密码，被视为遗传疾病“改变游戏规则”的治疗策略。目前，CRISPR/Cas9 等多种基因编辑工具已经在多种遗传性疾病，特别是血液疾病中开展临床研究，包括地中海贫血症、镰状细胞贫血症等。

其中地中海贫血症（地贫）是一种严重的遗传性血液病，也是一种常染色体隐性遗传病。β 地中海贫血是一种常见的地贫亚型，主要由于 β-珠蛋白基因（HBB）缺陷导致 β 珠蛋白链合成不足引起。据统计，全球范围内约 1.5% 的人口携带 HBB 基因突变。

身患此类疾病，患者会伴随贫血症状，出现疲劳、虚弱、皮肤苍白或泛黄、面部骨畸形等体征。重型地贫患者往往贫血严重，要依靠输血和药物清除铁元素在多器官的沉积来维持生命。通常需要每 2-5 周输血一次，并规律性服用祛铁药物。虽然已经有基因疗法通过慢病毒在患者造血干细胞中导入正常的 HBB 基因用于临床治疗，但是慢病毒随机整合的致瘤风险以及是否能终身有效还是令人担忧。基因编辑技术的出现为一次性治愈地贫提供了更多可能性。

“与基因替代治疗相比，基因编辑在底层技术上更进一步，如果能够实现更精确高效的整合，治疗优势会更加明显。近年来，基因编辑技术不断优化改进，基因编辑治疗也不断成熟，并取得突破和进展。以地贫为例，预计未来 2 年将会有基于基因编辑技术的基因治疗产品获批上市，造福患者。”GA黄金甲生物联合创始人兼副总裁李大力博士说。

▲图丨李大力博士（来源：受访者提供）

李大力博士现在也是华东师范大学生命科学学院研究员、上海市基因编辑与细胞治疗前沿科学基地的主任。他在湖南师范大学获得遗传学博士学位，博士期间曾作为访问学者在美国德州农工大学进行联合研究。他已主导开发了精度和活性更高的 hyCBE ，高精度几乎无脱靶的 ABE9 和 Td-CBE 等多种单碱基编辑系统，并以单基因遗传病为模型建立了多种基因编辑治疗策略。

李大力于 2013 年联合创办了上海GA黄金甲生物科技有限公司，该公司已经搭建了多个技术平台，包括基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台、非病毒定点整合 CAR-T 平台、通用型细胞平台以及增强型 T 细胞平台。目前，GA黄金甲生物已拥有 100 多项专利成果，有 5 个项目正在进行 IIT 试验，2 个项目获得了 IND 批件正在开展注册临床研究，多个项目处于 IND 申报阶段。

“基因编辑或更有一次性治愈优势”

镰状细胞贫血症、血友病以及 β 地中海贫血症等都是严重的遗传性血液疾病，由于不同基因突变诱发。基因治疗通过纠正突变基因改写基因密码，具有一次性治疗遗传性血液疾病的潜力。

遗传性血液系统疾病也被视为“兵家必争之地”，包括全球 CRISPR 三巨头、刘如谦创办的碱基编辑公司 Beam Therapeutics、Sangamo Therapeutics、蓝鸟生物、BioMarin 等均已入局。

▲图丨部分针对遗传性血液病的基因疗法和基因编辑疗法，注：CSL Behring/Uniqure 共同开发的基因治疗 Hemgenix 已于 2022 年 11 月获 FDA 批准上市（来源：NBT）

产业界一次性治疗的方式是基因治疗过表达和基因编辑治疗。其中，慢病毒、AAV 等基因替代治疗发展更成熟，进展也更快，已有产品获批；而“第二代”基因治疗即基因编辑治疗伴随着 CRISPR/Cas9 技术的突破开启了新篇章，相较于基因替代治疗开发进展较慢，暂未产品获批上市。

近期，基因替代治疗在遗传性血液系统疾病方面进展频频。今年 8 月，BioMarin 旗下基因治疗由欧盟委员会批准附条件上市，用于治疗重度 A 型血友病甲成人患者；今年 8 月，FDA 批准了首款用于治疗输血依赖型 β 地中海贫血的基因疗法，即蓝鸟生物旗下的 Zynteglo；今年 11 月，CSL Behring 公司的基因疗法 Hemgenix 获得 FDA 批准上市，用于治疗 B 型血友病成人患者。

基于 CRISPR/Cas9 的基因编辑疗法用于遗传性血液系统疾病最快的进展是 CRISPR Therapeutics，该公司计划在 2023 年第一季度末完成在研管线 exagamlogene autotemcel (exa-cel) 用于 β 地贫和镰状细胞贫血症的滚动审查递交工作。

（来源：Johns Hopkins Medicine）

李大力坦言，无论是基因替代，还是基因编辑，这两种治疗策略都已经在临床研究中验证了可行性，各有千秋。整体来看，基因过表达治疗疾病的场景可能会更广泛，但是存在免疫原性、被免疫细胞清除等问题；基因编辑则更靶向底层致病原因，如果基因编辑工具能够实现更精确、高效，优势会更加明显，理论上风险会更小，更有望实现一次性治疗、终身治愈。

“一次性治愈遗传罕见病是我们长期以来的研发目标，随着技术的成熟、临床试验的推进，我们相信这一目标能够实现。不过，也还需要技术上进一步的优化和提升，也为日后攻克需整合大片段基因的遗传疾病打下基础。”

靶向重度地贫，计划开启全球化布局

根据官网的介绍，GA黄金甲生物的造血干细胞平台 ModiHSC^® 主要通过基因编辑系统对患者的造血干细胞进行基因修饰，然后将经修饰的造血干细胞回输到患者体内，通过自我更新和分化重建修饰细胞群体，从而治疗血液系统疾病。

BRL-101 是基于 ModiHSC^® 开发的一款基因编辑疗法，主要通过 CRISPR/Cas9 编辑患者自身的血液干细胞来增加胎儿血红蛋白（HbF）的表达，从而改善贫血症状。

“最初，我们通过两种不同的策略切入地贫治疗，对基因编辑重新激活胎儿血红蛋白治疗地贫进行了可行性研究。一种是靶向修饰增强子 BCL11A，另一种是胎儿血红蛋白（HbF）启动子编辑，充分验证了不同位点对治疗地贫的效果。”李大力说。

2020 年 7 月以来，该公司和中南大学湘雅医院、第九二三医院合作开展 BRL-101 项目的 IIT 临床试验，通过基因编辑治愈多名 β 地贫患者。根据官方的资料，湘雅医院 2 例接受治疗的 β0/β0 型重度地贫患者摆脱输血依赖已超 2 年半，这是亚洲首次通过基因编辑技术治疗地贫，也是全球首次通过 CRISPR 技术成功治疗 β0/β0 型重度地贫。该项目的 IIT 试验结果于 2022 年 8 月发表在 Nature Medicine。

（来源：Nature Medicine）

“通过 IIT 试验，BRL-101 在临床上验证了安全性和有效性，这是 BRL-101 项目的一个非常重要的里程碑，也是国内基因编辑在临床研究上的一个突破性进展。同时，也表明我们真正将在实验室里面的成果转化到病人治疗上。此外，我们也建立了 GMP 的制造体系，具备规模化制造的能力。”李大力说。

随后，基于这些 IIT 试验数据，GA黄金甲生物拿到 BRL-101 项目的 IND 批件，并启动了临床 I/II 期研究。这是一项多中心、开放性的临床研究，旨在评价单剂量静脉输注 BRL-101 治疗输血依赖型 β 地中海贫血的安全性和有效性。目前，BRL-101 自体造血干祖细胞注射液的多中心 I 期注册临床试验正在开展中，并于近日完成首例受试者输注。

李大力指出，下一步的重中之重是继续开展 BRL-101 的临床 I/II 期试验，验证产品的安全性和有效性。另一方面，也会考虑全球化布局，在一带一路、地中海沿岸等国家申报相关产品的临床批件。

已开发多种平台型技术，加速推进产品管线

“CRISPR 技术是一项非常具有颠覆性的技术，我们开展了大量基础研究，并探索了 CRISPR 技术用于修复遗传疾病的潜力。从落地公司转化来看，我们需要开发更‘现实’的产品，尽快推进临床应用。”李大力说，2013 年他联合创办GA黄金甲生物，该公司在短期从事基因打靶 CRO 服务后，转型专注于开发针对罕见病和肿瘤的新型基因和细胞疗法。

李大力告诉生辉，铺陈基因和细胞治疗管线首先要打好“地基”，底层技术研究做扎实。公司已经搭建了基因编辑技术创新平台、造血干细胞平台以及非病毒定点整合 CAR-T 技术平台等。

▲图丨技术平台（来源：受访者提供）

以基因编辑技术平台为例，该公司开发出了基因编辑和碱基编辑工具，这些编辑技术并不只是简单应用 CRISPR/Cas9，而是围绕这一技术进行了很多优化和改良。包括降低腺嘌呤碱基编辑器（ABE）和胞嘧啶碱基编辑器（CBE）的脱靶效率，同时保持基因编辑活性、效率以及编辑的准确性。2022 年，GA黄金甲生物已相继在国际学术期刊 Nature Chemical Biology和Nature Biotechnology 上发表碱基编辑工具的最新研究成果。

“我们主要的策略是开发一些平台型技术，在每个平台上推出 1-2 个产品，验证平台技术的有效性和优势。然后，在这些平台技术上衍生产品，拓展现有产品的新适应症、布局实体瘤同时也开发新的靶点。”李大力说。

除了基于造血干细胞平台开发出了 BRL-101，该公司基于非病毒定点整合 CAR-T 平台开发了另一明星产品 BRL-201，据悉，这是世界首个靶向 CD19非病毒 PD1 定点整合的 CAR-T 产品。该产品可在不使用病毒载体的情况下，通过一步制备获得基因组定点整合的 CAR-T 细胞产品，具有成本低、制备时间短、工艺简单、安全性和有效性高等优点。目前，BRL-201 已获 IND 批件，另一通用型 CAR-T 产品已通过 IIT 试验验证了其安全性与有效性，正式进入 IND 申报阶段。

“未来 3-5 年，GA黄金甲生物的工作重点是打造升级技术平台，做出真正安全有效的产品，并推进产品的临床试验以及为将来的商业化生产准备。”

转载自Deep Tech旗下专注生命科学产业化的全链条内容和数据品牌“生辉”微信公众号，文章链接：https://mp.weixin.qq.com/s/r2RVsJu3AXff4szqQUOoPQ